Paul Mescal naît et grandit à Maynooth, dans le comté de Kildare en Irlande, le 2 février 1996. Avant de commencer la comédie, il est footballeur gaélique des moins de 21 ans pour la ville de Kildare et un membre du club de football du Maynooth. À la suite d'une blessure à la mâchoire, l'acteur irlandais est contraint d'abandonner le football gaélique. En 2017, il sort diplômé avec une licence de lettres de l'université Trinity College à Dublin.
Parallèlement, le natif de Maynooth nourrit des envies de comédie. Ainsi, il trouve en 2019, soit deux ans après la fac, son premier rôle dans un épisode pilote de la série Bump. Mais c'est un an plus tard que sa carrière prend un tournant radical, lorsqu'il est choisi pour jouer l'un des deux personnages principaux de la série Normal People, aux côtés de Daisy Edgar-Jones. Cette série adaptée du roman de Sally Rooney suit la relation compliquée entre Marianne et Connell (Daisy Edgar-Jones et Paul Mescal), depuis leurs années lycée dans une petite ville de l'ouest de l'Irlande jusqu'à leurs études universitaires au Trinity College, à Dublin. La série connaît un engouement important lors de sa diffusion sur la BBC en mai 2020.
Fort de ce succès, l'acteur irlandais est sollicité au cinéma. Paul Mescal joue ainsi un plagiste irlandais travaillant en Grèce dans le drame The Lost Daughter, premier film réalisé par Maggie Gyllenhaal d'après le roman d’Elena Ferrante, et présenté en avant-première à la 78e Mostra de Venise. Cette production Netflix, diffusée début 2022, suit Leda, jouée par l'actrice oscarisée Olivia Colman, une mère divorcée qui se prend de fascination pour une jeune maman, incarnée par Dakota Johnson, et sa fille à la relation fusionnelle.
En 2023, Paul Mescal incarne le rôle principal du très remarqué Aftersun, long-métrage de Charlotte Wells, pour lequel il est nommé dans la catégorie Meilleur acteur aux Oscars. Il est aussi la tête d’affiche de Carmen, une relecture contemporaine de l’opéra de Georges Bizet par le célèbre chorégraphe français Benjamin Millepied. Enfin, l'acteur fait également partie du casting du drame God's Creatures et du film de science-fiction Foe, qui n'ont pas encore de date de sortie française. Début 2023, Paul est en négociations pour succéder à Russell Crowe dans Gladiator de Ridley Scott. Le protagoniste de cette suite est Lucius, fils de Lucilla jouée par Connie Nielsen dans Gladiator et neveu de Commode interprêté par Joaquin Phoenix.